爱丽丝（米拉·乔沃维奇 饰）救出了被冷冻的同伴们，但在撤离时遭遇雇佣兵的追杀，几乎全军覆没。T病毒导致红皇后（Megan Charpentier 饰）的程序出现错误，她变得残暴嗜血，试图杀死最后的人类并毁灭地球。拯救人类的唯一希望寄托在爱丽丝身上，然而她失去了能力，并被囚禁在保护伞公司的海底秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨 饰）通过病毒入侵了保护伞系统，释放了爱丽丝，并告知她必须与他联手对抗更强大的敌人。爱丽丝在途中遇到前保护伞员工艾达王（李冰冰 饰），两人共同奋战，建立了深厚的友谊。同时，爱丽丝的旧日战友们也组成了小分队，从外部展开突围。