爱丽丝（米拉·乔沃维奇饰）再度回到东京，誓要向安布雷拉公司复仇。公司在地球深处隐藏着，威斯克（肖恩·罗伯茨饰）固守着自以为是的安全措施。爱丽丝勇敢闯入禁区，直击敌方核心。然而，威斯克不惜摧毁整座城市以抵抗。当他试图乘直升机逃离时，爱丽丝却被他注射了抑制T细胞的病毒，失去了超能力，被迫飞往荒无人烟的阿拉斯加。在地球已无生命迹象的177天后，爱丽丝意外找到克莱尔（艾丽·拉特饰）。她们循着阿卡迪亚信号重返地狱之城，与僵尸大军搏斗，并与其他幸存者汇合。在神秘人物克里斯（文特沃斯·米勒饰）的帮助下，她们展开了通往阿卡迪亚之船的最后一搏。