十年前，大猩猩大金刚在军警围捕下从帝国大厦摔下，重伤垂危。十年后，位于乔治亚州亚特兰大的一所大学医疗研究中心给了它复活的机会。研究人员开发了一种先进的人工心脏，计划为大金刚进行移植手术。然而，手术面临一个关键难题：他们必须找到与大金刚相匹配的血液源。就在众人一筹莫展时，捕兽人米奇意外捕获了一只母猿，并将其卖给政府，以提供所需的血液。手术专家艾咪负责实施这一高难度手术，手术成功后，大金刚和母猿却在重获自由后逃回了它们的原生地，摆脱了人类的控制。军队紧急出动，包围了这两只大猩猩，大金刚在炮火中再次受伤，而母猿也被捕获。为了救回母猿，大金刚决定对人类展开无情的反击，一场人与自然的激烈对抗再度展开。